BAYER SCHERING PHARMA, AG
произведено SCHERING, GmbH & Co. Produktions KG
Форма выпуска, состав и упаковка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (активные) светло-розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой в виде букв "DS" в правильном шестиграннике на одной стороне; на изломе - ядро от белого до почти белого цвета и светло-розовая оболочка (24 шт в блистере).
|
|
1 таб. |
|
этинилэстрадиол (в форме бетадекс клатрата) |
20 мкг |
|
дроспиренон |
3 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, магния стеарат.
Состав оболочки: гипромеллоза, тальк, титана диоксид, краситель железа оксид красный.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (неактивные) белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой в виде букв "DP" в правильном шестиграннике на одной стороне; на изломе - ядро от белого до почти белого цвета и белая оболочка (4 шт в блистере).
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон, магния стеарат.
Состав оболочки: гипромеллоза, тальк, титана диоксид.
28 шт - блистеры (1) -
книжки-раскладушки (1) в комплекте с самоклеющимся календарем приема - пленка.
28 шт - блистеры (1) -
книжки-раскладушки (3) в комплекте с самоклеющимся календарем приема - пленка.
Клинико-фармакологическая группа: Монофазный пероральный контрацептив с
антиандрогенными свойствами
Регистрационные №№: - ЛСР-008842/08,
10.11.08
Фармакологическое действие
Монофазный пероральный контрацептив с антиминералокортикоидными и антиандрогенными свойствами.
Контрацептивный эффект комбинированных пероральных контрацептивов основан на взаимодействии различных факторов, к наиболее важным из которых относятся подавление овуляции и изменение свойств цервикального секрета, в результате чего он становится малопроницаемым для сперматозоидов.
При правильном применении индекс Перля (число беременностей на 100 женщин в год) составляет менее 1. При пропуске таблеток или неправильном применении индекс Перля может возрастать.
У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, менструальный цикл становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструации, уменьшается интенсивность кровотечения, что снижает риск развития анемии. Кроме того, по данным эпидемиологических исследований, при применении комбинированных пероральных контрацептивов снижается риск развития рака эндометрия и рака яичников.
Дроспиренон, содержащийся в препарате Джес, обладает антиминералокортикоидным действием. Предупреждает увеличение массы тела и появление отеков, связанных с вызываемой эстрогенами задержкой жидкости, что обеспечивает очень хорошую переносимость препарата. Дроспиренон оказывает положительное воздействие на предменструальный синдром (ПМС). Показана клиническая эффективность Джеса в облегчении симптомов тяжелой формы ПМС, таких как выраженные психоэмоциональные нарушения, нагрубание молочных желез, головная боль, боль в мышцах и суставах, увеличение массы тела и другие симптомы, ассоциированные с менструальным циклом.
Дроспиренон также обладает антиандрогенной активностью и способствует уменьшению акне, жирности кожи и волос. Это действие дроспиренона подобно действию естественного прогестерона, вырабатываемого организмом.
Дроспиренон не обладает андрогенной, эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью. Все это в сочетании с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием обеспечивает дроспиренону биохимический и фармакологический профиль, сходный с естественным прогестероном.
В сочетании с этинилэстрадиолом дроспиренон демонстрирует благоприятный эффект на липидный профиль, характеризующийся повышением ЛПВП.
Фармакокинетика
Дроспиренон
Абсорбция
При приеме внутрь дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. После однократного приема внутрь Cmax дроспиренона в сыворотке достигается примерно через 1-2 ч и составляет около 35 нг/мл. Биодоступность - 76-85%. По сравнению с приемом вещества натощак, прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.
Распределение
Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), или кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). Лишь 3-5% от общей концентрации вещества в сыворотке присутствует в качестве свободного стероида. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ГСПС не влияет на связывание дроспиренона белками сыворотки. Средний кажущийся Vd составляет 3.7±1.2 л/кг.
Во время циклового лечения Cssmax дроспиренона в сыворотке достигается между 7 и 14 днем лечения и составляет приблизительно 60 нг/мл. Отмечалось повышение концентрации дроспиренона в сыворотке примерно в 2-3 раза (за счет кумуляции), что обуславливалось соотношением T1/2 в терминальной фазе и интервала дозирования. Дальнейшее увеличение сывороточной концентрации дроспиренона отмечается между 1 и 6 циклами приема, после чего увеличения концентрации не наблюдается.
Метаболизм
После приема внутрь дроспиренон экстенсивно метаболизируется. Большинство метаболитов в плазме представлены кислотными формами дроспиренона.
Выведение
После приема внутрь наблюдается двухфазное снижение уровня дроспиренона в сыворотке, с T1/2, соответственно, 1.6±0.7 ч и 27±7.5 ч. Скорость метаболического клиренса дроспиренона в сыворотке составляет 1.5±0.2 мл/мин/кг. В неизмененном виде дроспиренон выводится только в следовых количествах. Метаболиты дроспиренона выводятся с калом и мочой в соотношении примерно 1.2:1.4. T1/2 - 40 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Css дроспиренона в сыворотке у женщин с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин) были сравнимы с соответствующими показателями у женщин с нормальной функцией почек (КК > 80 мл/мин). У женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) сывороточный уровень дроспиренона был в среднем на 37% выше, чем у женщин с нормальной функцией ночек. Лечение дроспиреноном хорошо переносилось во всех группах. Прием дроспиренона не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию калия в сыворотке. Фармакокинетика при почечной недостаточности тяжелой степени не изучалась.
Дроспиренон хорошо переносится пациентками с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью). Фармакокинетика при тяжелой печеночной недостаточности не изучалась.
Этинилэстрадиол
Абсорбция
После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью абсорбируется. Cmax после однократного приема внутрь достигается через 1-2 ч и составляет около 88-100 пг/мл. Абсолютная биодоступность в результате пресистемного конъюгирования и метаболизма при "первом прохождении" через печень составляет приблизительно 60%. Сопутствующий прием пищи снижает биодоступность этинилэстрадиола примерно у 25% обследованных, тогда как у других субъектов подобных изменений не отмечалось.
Распределение
Этинилэстрадиол в значительной степени, но не специфически, связан с сывороточным альбумином (примерно 98.5%) и вызывает возрастание концентраций ГСПС в сыворотке. Кажущийся Vd составляет около 5 л/кг. Css достигается в течение второй половины цикла лечения, причем сывороточный уровень этинилэстрадиола увеличивается примерно в 1.4-2.1 раза.
Метаболизм
Этинилэстрадиол подвергается пресистемному конъюгированию в слизистой оболочке тонкой кишки и в печени. Этинилэстрадиол первично метаболизируется путем ароматического гидроксилирования, при этом образуются разнообразные гидроксилированные и метилированные метаболиты, представленные как в виде свободных метаболитов, так и в виде конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами. Этинилэстрадиол полностью метаболизируется. Скорость метаболического клиренса этинилэстрадиола составляет около 5 мл/мин/кг.
Выведение
Концентрация этинилэстрадиола в сыворотке снижается двухфазно, T1/2 терминальной фазы - 24 ч. Этинилэстрадиол практически не выводится в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. T1/2 метаболитов - 24 ч.
Показания к применению препарата ДЖЕС
— контрацепция;
— лечение умеренной формы угрей (acnevulgaris);
— лечение тяжелой формы предменструального синдрома.
Режим дозирования
Таблетки следует принимать
в порядке, указанном на упаковке, каждый день приблизительно в одно и то же
время, запивая небольшим количеством воды. Таблетки принимают без перерыва в
приеме. Следует принимать по 1 таблетки/
последовательно в течение
28 дней. Каждую последующую упаковку следует начинать на следующий день после
приема последней таблетки из предыдущей упаковки.
Кровотечение отмены, как правило, начинается на 2-3-й день после начала приема неактивных таблеток и может еще не завершиться до начала следующей упаковки.
Начало приема препарата
При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивов в предыдущем месяце
Прием препарата начинают в 1-й день менструального цикла (т.е. в 1-й день менструального кровотечения). Допускается начало приема на 2-5-й день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток из первой упаковки.
При переходе с других комбинированных пероральных контрацептивов, вагинального кольца или контрацептивного пластыря
Предпочтительно начать прием препарата на следующий день после приема последней активной таблетки из предыдущей упаковки, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва (для препаратов, содержащих 21 таблетку) или после приема последней неактивной таблетки (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке). Прием препарата Джес следует начинать в день удаления вагинального кольца или пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.
При переходе с контрацептивов, содержащих только гестагены ("мини-пили", инъекционные формы, имплант), или с высвобождающего гестаген внутриматочного контрацептива (Мирена)
Женщина может перейти с приема "мини-пили" на Джес в любой день (без перерыва), с импланта или внутриматочного контрацептива с гестагеном - в день его удаления, с инъекционного контрацептива - в день, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.
После аборта в I триместре беременности
Женщина может начать прием препарата немедленно. При соблюдении этого условия женщина не нуждается в дополнительных мерах контрацепции.
После родов или аборта во IIтриместре беременности
Рекомендуется начать прием препарата на 21-28-й день после родов или аборта во II триместре беременности. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако если женщина уже жила половой жизнью, до начала приема Джеса должна быть исключена беременность или необходимо дождаться первой менструации.
Прием пропущенных таблеток
Пропуск неактивных таблеток можно игнорировать. Тем не менее, их следует выбросить, чтобы случайно не продлить период приема неактивных таблеток. Следующие рекомендации относятся только к пропуску активных таблеток.
Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна принять пропущенную таблетку как можно скорее, а следующие принимать в обычное время.
Если опоздание в приеме таблеток составило более 12 ч, контрацептивная защита может быть снижена. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе пропуск таблеток к фазе приема неактивных таблеток, тем выше вероятность беременности.
При этом можно руководствоваться следующими двумя основными правилами:
— прием препарата никогда не должен быть прерван более чем на 4 дня;
— для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы требуются 7 дней непрерывного приема таблеток.
Соответственно, если опоздание в приеме активных таблеток составило более 12 ч (интервал с момента приема последней активной таблетки больше 36 ч), можно рекомендовать следующее:
С 1-го по 7-й день
Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующие таблетки она продолжает принимать в обычное время. Кроме того, в течение последующих 7 дней необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив). Если половой контакт имел место в течение 7 дней перед пропуском таблетки, следует учесть возможность наступления беременности.
С 8-го по 14-й день
Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующие таблетки она продолжает принимать в обычное время.
При условии, что женщина принимала таблетки правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, нет необходимости в использовании дополнительных мер контрацепции. В противном случае, а также при пропуске двух и более таблеток необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.
С 15-го по 24-й день
Риск снижения надежности неизбежен из-за приближающейся фазы приема неактивных таблеток. Женщина должна строго придерживаться одного из двух следующих вариантов. При этом если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, все таблетки принимались правильно, нет необходимости использовать дополнительные контрацептивные методы. В противном случае необходимо использовать первую из следующих схем и дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.
1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующие таблетки принимают в обычное время, пока не закончатся активные таблетки в упаковке. Четыре неактивные таблетки следует выбросить и незамедлительно начать прием таблеток из следующей упаковки. Кровотечение отмены маловероятно, пока не закончатся активные таблетки во второй упаковке, но могут отмечаться мажущие выделения и прорывные кровотечения во время приема таблеток.
2. Женщина может также прервать прием таблеток из текущей упаковки. Затем она должна сделать перерыв не более 4 дней, включая дни пропуска таблеток, и затем начать прием препарата из новой упаковки.
Если женщина пропускала активные таблетки, и во время приема неактивных таблеток кровотечения отмены не наступило, необходимо исключить беременность.
Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах
При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах всасывание может быть неполным, поэтому следует принять дополнительные контрацептивные меры.
Если в течение 4 ч после приема активной таблетки произойдет рвота, следует ориентироваться на рекомендации при пропуске таблеток. Если женщина не хочет менять свою обычную схему приема и переносить начало менструации на другой день недели, дополнительную активную таблетку следует принять из другой упаковки.
Как изменить менструальные циклы или как отсрочить наступление менструации
Чтобы отсрочить наступление менструации, женщине следует продолжить прием таблеток из следующей упаковки Джес, пропустив неактивные таблетки из текущей упаковки. Таким образом, цикл может быть продлен, по желанию, на любой срок, пока не закончатся активные таблетки из второй упаковки. На фоне приема препарата из второй упаковки у женщины могут отмечаться мажущие выделения или прорывные маточные кровотечения. Регулярный прием Джес затем возобновляется после окончания фазы приема неактивных таблеток.
Чтобы перенести начало менструации на другой день недели, женщине следует сократить следующую фазу приема неактивных таблеток на желаемое количество дней. Чем короче интервал, тем выше риск, что у нее не будет кровотечения отмены, и в дальнейшем будут мажущие выделения и прорывные кровотечения во время приема второй упаковки.
Дополнительная информация для особых категорий пациентов
Детям и подросткам препарат Джес показан только после наступления менархе.
После наступления менопаузы препарат Джес не показан.
Препарат Джес противопоказан женщинам с тяжелыми заболеваниями печени до тех пор, пока показатели функции печени не нормализуются.
Препарат Джес специально не изучался у пациентов с нарушениями функции почек. Имеющиеся данные не предполагают изменения лечения у таких пациентов.
Побочное действие
Сообщают о следующих наиболее распространенных побочных реакциях у женщин, применяющих Джес по показаниям "Контрацепция" и "Контрацепция и лечение умеренной формы угрей (acnevulgaris)": тошнота, боль в молочных железах, нерегулярные маточные кровотечения, кровотечения из половых путей неуточненного генеза. Данные побочные реакции встречались более чем у 3% женщин. У пациенток, применяющих Джес по показанию "Контрацепция и лечение тяжелой формы предменструального синдрома", сообщалось о следующих наиболее распространенных побочных реакциях (более чем у 10% женщин): тошнота, боль в молочных железах, нерегулярные маточные кровотечения.
Серьезными побочными реакциями являются артериальная и венозная тромбоэмболия.
Ниже в таблице приведена частота нежелательных реакций, о которых сообщаюсь в ходе клинических исследований препарата Джес по показаниям "Контрацепция" и "Контрацепция и лечение умеренной формы угрей (acnevulgaris)" (n=3565), а также по показанию "Контрацепция и лечение тяжелой формы предменструального синдрома" (n=289). В пределах каждой группы, выделенной в зависимости от частоты возникновения нежелательной реакции, нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести. По частоте они разделяются на частые (≥1/100 и <1/10), нечастые (≥1/1000 и <1/100) и редкие (≥1/10 000 и < 1/1000). Для дополнительных нежелательных реакций, выявленных только в процессе постмаркетинговых наблюдений, и для которых оценку частоты возникновения провести не представлялось возможным, указано "частота неизвестна".
Со стороны ЦНС: нечасто - мигрень.
Психические расстройства: часто - перепады настроения, депрессия/подавленное настроение; нечасто - снижение или отсутствие либидо2.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - венозная или артериальная тромбоэмболия*.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота1.
Со стороны кожи и ее придатков: частота неизвестна - многоформная эритема.
Со стороны половой системы: часто - боль в молочных железах1, нерегулярные маточные кровотечения1, кровотечения из половых путей неуточненного генеза.
Нежелательные явления были кодифицированы с использованием словаря MedDRA (Медицинский Словарь Регуляторной Деятельности). Различные термины MedDRA, отражающие один и тот же симптом, были сгруппированы вместе и представлены в качестве единственной побочной реакции, во избежание ослабления или размытия истинного эффекта.
* — Примерная частота по итогам эпидемиологических исследований, охватывающих группу комбинированных пероральных контрацептивов. Частота граничила с очень редкой.
— ''Венозная или артериальная тромбоэмболия" включает в себя следующие нозологические единицы: окклюзия периферических глубоких вен, тромбоз и эмболия/окклюзия легочных сосудов, тромбоз, эмболия и инфаркт/инфаркт миокарда/церебральный инфаркт и геморрагический инсульт.
1 — Частота случаев в ходе исследований, оценивающих предменструального синдрома, была очень частой > 10/100.
2 — Частота случаев в ходе исследований, оценивающих предменструального синдрома, была частой ≥1/100.
Дополнительная информация
Ниже перечислены побочные реакции с очень редкой частотой возникновения, которые, как полагают, могут быть связаны с приемом препаратов из группы пероральных комбинированных препаратов.
Опухоли
— частота диагностирования рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, несколько повышена. В связи с тем, что рак молочной железы отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение числа диагнозов рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания;
— опухоли печени (доброкачественные и злокачественные).
Другие состояния
— узловатая эритема;
— женщины с гипертриглицеридемией (повышенный риск панкреатита во время приема комбинированных пероральных контрацептивов);
— гипертензия;
— состояния, развивающиеся или ухудшающиеся во время приема комбинированных пероральных контрацептивов, но их связь не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом, формирование камней в желчном пузыре, порфирия, системная красная волчанка, гемолитический уремический синдром, хорея Сиденхема, герпес беременных, потеря слуха, связанная с отосклерозом;
— у женщин с наследственным ангионевротическим отеком прием эстрогенов может вызывать или усугублять его симптомы;
— нарушения функции печени;
— изменения в толерантности к глюкозе или влияние на резистентность к инсулину;
— болезнь Крона, неспецифический язвенный колит;
— хлоазма;
— гиперчувствительность (включая такие симптомы как сыпь, крапивница).
Противопоказания к применению препарата ДЖЕС
Препарат Джес не должен применяться при наличии какого-либо из состояний, перечисленных ниже. Если какие-либо из этих состояний развиваются впервые на фоне приема, препарат должен быть немедленно отменен.
— тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда), цереброваскулярные нарушения;
— состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
— мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе;
— сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
— множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза (в т.ч. осложненные поражения клапанного аппарата сердца; фибрилляция предсердий; заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий; неконтролируемая артериальная гипертензия; серьезное хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией; курение в возрасте старше 35 лет);
— панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
— печеночная недостаточность и тяжелые заболевания печени (до тех пор, пока печеночные тесты не нормализуются);
— опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
— тяжелая почечная недостаточность, острая почечная недостаточность;
— надпочечниковая недостаточность;
— выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (в т.ч. половых органов или молочных желез) или подозрение на них;
— вагинальное кровотечение неясного генеза;
— беременность или подозрение на нее;
— период грудного вскармливания;
— повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата Джес.
Применение с осторожностью
Если какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения комбинированных пероральных контрацептивов в каждом индивидуальном случае:
— факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии (курение; тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников; ожирение; дислипопротеинемия; артериальная гипертензия; мигрень; заболевания клапанов сердца; нарушение сердечного ритма; длительная иммобилизация; серьезные хирургические вмешательства; обширная травма);
— другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения (сахарный диабет; системная красная волчанка; гемолитический уремический синдром; болезнь Крона и неспецифический язвенный колит; серповидно-клеточная анемия; флебит поверхностных вен);
— наследственный ангионевротический отек;
— гипертриглицеридемия;
— заболевания печени;
— заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха, холестаз, холелитиаз, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес беременных, хорея Сиденхема);
— послеродовый период.
Применение препарата ДЖЕС при беременности и кормлении грудью
Джес не назначают при беременности и в период грудного вскармливания.
Если беременность выявляется во время приема препарата Джес, препарат следует сразу же отменить. Однако обширные эпидемиологические исследования не выявили никакого повышенного риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими половые стероиды (в т.ч. комбинированные пероральные контрацептивы) до беременности, или тератогенного действия, когда половые стероиды принимались по неосторожности в ранние сроки беременности.
Существующие данные о результатах приема препарата Джес во время беременности ограничены, что не позволяет сделать какие-то выводы о влиянии препарата на течение беременности, здоровье новорожденного и плода. Какие-либо значимые эпидемиологические данные по препарату Джес в настоящее время отсутствуют.
Прием комбинированных пероральных контрацептивов может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому, их использование не рекомендуется до прекращения грудного вскармливания. Небольшое количество половых стероидов и/или их метаболитов может выводиться с грудным молоком.
Применение при нарушениях функции печени
Препарат противопоказан при:
— печеночной недостаточности и тяжелых заболеваниях печени (до тех пор пока печеночные тесты не нормализуются);
— опухолях печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе.
Применение при нарушениях функции почек
Препарат противопоказан при тяжелой почечной недостаточности, острой почечной недостаточности.
Особые указания
Если какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения комбинированных